Здоровье глаз

Нарушение пуринового обмена подагра

Подагра

Если образование мочевой кислоты в организме превышает ее выведение, то развивается состояние называемое гиперурикемия. Когда гиперурикемия принимает хронический характер, говорят о наличии подагры. В крови мочевая кислота находится в форме ее солей – уратов натрия. Растворимость уратов в плазме крови невелика и при превышении порога растворимости в плазме образуются кристаллы. Они откладываются в мягких тканях, суставах, образуя тофусы – подагрические узлы в мелких суставах, сухожилиях, хрящах, коже.

Подагрой страдает 0,3-1,7% взрослого населения земного шара, соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 20 : 1.

•увеличение активности ФРПФ-синтетазы – приводит к избыточному синтезу пуринов

•уменьшение активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы (ГГФРТФ) – из-за этого ФРПФ не используется в связывании азотистых основа-

Мочекаменная болезнь

Мочекаменная болезнь заключается в образовании кристаллов (камней) в мочевыводящих путях. Вообще кристаллы могут иметь различную природу: 70-75% больных мочекаменной болезнью имеют камни щавелевой кислоты (оксалаты), 15% – мочевой кислоты, 10% – кальций-фосфатные, карбонатные, цистиновые камни.

Примерно у половины больных подагрой в мочевыводящих путях откладываются мочевые камни. Особенно они представлены в дистальных канальцах и собирательных трубочках. Причиной отложения кристаллов мочевой кислоты является гиперурикемия и повышенное выведение уратов с мочой. Особенно возрастает количество камней при закислении мочи в результате питания животной пищей, которая со-

О

ОН

держит большое количество неорга-

рН 5,75

нических кислот и

является

«ки-

N

HN

слой». Дело в том,

что при

ней-

О

N

ОН

тральных и щелочных значениях рН

N

О

ОН

мочевая кислота находятся в форме

Кетоформа

Енольная форма

уратов (енольная форма), а при сни-

мочевой кислоты

мочевой кислоты

жении рН до 5,75 переходят в кето-

Нарушение пуринового обмена подагра

форму мочевой кислоты, которая в 17 раз хуже растворима по сравнению с ее солями. Учитывая, что даже нормальная рН мочи лежит в диапазоне 5,3-6,5 легко представить, сколько мочевой кислоты способно кристаллизоваться в почечных канальцах.

Лечение заболевания, как при подагре сводится к ограничению поступления пуриновых оснований и предовращению образования мочевой кислоты. В дополнение рекомендуется растительная диета, приводящая к защелачиванию мочи, что увеличивает долю более растворимых в воде уратов.

ПОДРОБНЕЕ:  Сульфат магния подагра

Синдром Леша-Нихана

Болезнь Леша-Нихана – это полное врожденное отсутствие активности гипок- сантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы, фермента отвечающего за реутилизацию пуриновых оснований. Признак рецессивный и сцеплен с Х-хромосомой. Впервые его описали в США студент-медик Майкл Леш и педиатр Уильям Нихан в 1964 г.

Дети рождаются клинически нормальными, только к 4-6 месяцу обнаруживаются отклонения в развитии, а именно отставание физического развития (с трудом держит голову), повышенная возбудимость, рвота, периодическое повышение тмпературы. Выделение мочевой кислоты можно обнаружить еще раньше по оранжевой окраске пеленок. К концу первого года жизни симптомы драматически нарастают, развивается нарушение координации движений, хореоатеоз, корковый паралич, спазм мышц ног. Наиболее характерный признак заболевания проявляется на 2-3-м году жизни – аутоагрессия, самокалечение – неодолимое стремление детей кусать себе губы, язык, суставы пальцев на руках и ногах

Строение пиримидиновых оснований

К пиримидиновым азотистым основаниям относят тимин, цитозин и урацил.

NН2

O

O

CН3

HN

HN

HN

HN

O

O

O

Пурин

Цитозин

Урацил

Тимин

Рис.11.Строение основных представителей пиримидинов

На основе азотистых оснований синтезируются нуклеозиды, представляющие собой комбинацию азотистого основания и рибозы (или дезоксирибозы).

NН2

O

O

CН3

HN

HN

HN

O

O

O

N

N

N

НO

CН2 O

НO

CН2 O

НO

CН2 O

OН OН

OН OН

OН Н

Цитидин Уридин Тимидин

Рис.12. Строение основных пиримидиновых нуклеозидов

Присоединением одного, двух или трех остатков фосфорной кислоты к нуклеозиду достигается образование соответственно моно-, ди-, тринуклеотидфосфатов.

К пуриновым азотистым основаниям относят аденин и гуанин. Гипоксантин и мочевая кислота являются конечными продуктами обмена пуринов в организме человека и большинства млекопитающих и птиц.

NH2

O

O

N

N

N

NH

NH

N

N

HN

HN

HN

NH

O

N

NH

N

NH

H2N N

NH NH

O NH NH

Пурин

Аденин

Гуанин

Гипоксантин

Мочевая кислота

Рис.2.Строение основных представителей пуринов

NН2

O

O

N

N

HN

N

HN

N

N

N

H2N

N

N

N

N

НОCН2

НОCН2

НОCН2

О

О

О

ОН

ОН

ОН

Рис.3. Строение основных пуриновых нуклеозидов

Синтез ТТФ и дезоксирибонуклеотидов

Синтез пиримидиновых оснований происходит во всех клетках организма.

В отличие от синтеза пуринов рибозо-5-фосфат присоединяется к пиримидиновому кольцу в конце процесса. В реакциях синтеза участвует глутамин, СО2, аспартат, затрачивается 2 молекулы АТФ. Первым пиримидиновым нуклеотидом является уридинмонофосфорная кислота (УМФ) (рис.14), которая далее фосфорилируется до УТФ. Из нее синтезируются ЦТФ и ТТФ.

P

HO

O

СО2

Глу 2АДФ

Фн NH2

Аспартат

Н2O

C

H2N

CH2

Глутамин

C

O

CH

Карбамоилфосфат-

P

Аспартат-

O

Дигидро-

О

2АТФ

синтетаза II

карбамоил-

COOH

оротаза

карбамоил-

(цитозольная)

трансфераза карбамоил-

фосфат

аспартат

O

НАД

НАДН

O

ФРПФ

O

C

C

C

HN

CH2

HN

CH2

HN

CH2

CH

Дигидрооротат-

CH

Оротатфосфо-

CH

O

дегидрогеназа

O

рибозил-

O

COOH

COOH

трансфераза

COOH

дигидрооро-

оротовая

Рибозо-5-Ф

товая кислота

кислота

оротидил-

CO2

O

монофосфат

HN

ОМФ-декарбоксилаза

O

N

ПОДРОБНЕЕ:  Как быстро обезболить подагру

Рибозо-5-Ф

Рис.14. Синтез УМФ

Особенностью обмена пуринов и пиримидинов является то, что они могут образовывать не только рибонуклеотиды, но и дезоксирибонуклеотиды. Дезоксирибонуклеотидтрифосфаты (dНТФ) необходимы клетке для синтеза ДНК, их синтез протекает в три этапа (рис.16).

НАДФН

НАДФ

Тиоредоксин

редуктаза

HS SH

S S

тиоредоксин тиоредоксин

АТФ

P

АДФ

dАДФ

АТФ АДФ

dАТФ

dГТФ

Синтез ДНК

ГТФ

ГДФ

dГДФ

Киназы

dЦТФ

ЦТФФосфатазы ЦДФ

Рибонуклеотид- dЦДФ

УТФ

УДФ

редуктаза

dУДФ

Синтез ТТФ

Нарушение пуринового обмена подагра

Рис.16. Синтез дезоксирибонуклеотидфосфатов

Обратите внимание, что dУДФ не превращается в dУТФ, а идет на образование тимидилового нуклеотида. Участие в этом принимает фермент тимидилатсинтаза. (рис.17). Исключительная роль его в синтезе ТМФ обусловила поиск и использование его ингибиторов для прекращения синтеза тимидилового нуклеотида и, как следствие, блок синтеза ДНК, что нашло применение в противоопухолевой терапии («бестиминовая смерть»).

Строение пуриновых оснований

Рибозо-5-Ф

Рис.14. Синтез УМФ

Регуляция синтеза пуринов происходит по механизму обратной отрицательной связи, т.е. продукт реакции (совокупности реакций) ингибирует начальные этапы процесса. Для синтеза пиримидинов такими ингибиторами являются УТФ и ЦТФ. ЦТФ ингибирует первую реакцию синтеза, УТФ – вторую реакцию (рис.18).

Интересно, что синтез пиримидинов отрицательно регулируется также со стороны пуриновых нуклеотидов АМФ и ГМФ.

Тимидилатдифосфат (ТДФ), в свою очередь, блокирует синтез ФРПФ, который используется как при синтезе пиримидинов, так и при синтезе пуринов.

2АТФ СО2 Глн

Пуриновые

Карбамоилфосфат-

синтетаза

нуклеотиды

Карбамоил-фосфат

Аспартат-карбамоил-

трансфераза

Карбамоил-аспартат

Дигидрооротат

Синтетаза

Рибозо-5-Ф

Оротовая кислота

ФРПФ

АТФ

ОМФ

УМФ

УДФ

ТМФ

ТДФ

ЦТФ

УТФ

ТТФ

Рис.18. Регуляция синтеза пиримидиновых оснований

Распад пиримидинов начинается с отщепления 5’-фосфатной группы от ЦМФ, УМФ и ТМФ. Это осуществляет фермент 5’-нкуклеотидаза, локализованный на цитоплазматической мембране. Образующиеся продукты (цитидин, уридин и тимидин) включаются в ряд простых реакций, результатом которых является образование

Регуляция синтеза пуринов происходит по механизму обратной отрицательной связи, т.е. продукт реакции (совокупности реакций) ингибирует начальные этапы процесса. Для синтеза пуринов такими ингибиторами являются АМФ и ГМФ. ГМФ блокирует первые две реакции синтеза ИМФ, а также ИМФ-дегидрогеназную реакцию. АМФ блокирует первую реакцию синтеза ИМФ и аденилосукцинатсинтетазную реакцию (рис.7).

Кроме этого, имеется положительная перекрестная регуляция со стороны АТФ и ГТФ, а именно – как участник реакций каждый из них оказывают стимулирующее влияние на синтез другого нуклеотида. Это заключается в том, что АТФ, принимая участие в ГМФ-синтетазной реакции, облегчает синтез ГМФ; в свою очередь, ГТФ является донором энергии для синтеза АМФ, участвуя в аденилосукцинатсинтетазной реакции.

ПОДРОБНЕЕ:  Психологические особенности детей с нарушениями зрения

Естественно, что ключевые реакции синтеза пуринов не могли остаться без внимания исследователей и разработчиков новых противоопухолевых средств. Были предложены ингибиторы таких ферментов как ФРПФ-амид-трансфераза (азосерин, диазонорлейцин), ИМФ-дегидрогеназа (микофеноловая кислота, 6-меркаптопурин), аденилосукцинат-лиаза (6-меркаптопурин)

Adblock
detector